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国家自然科学基金(81102227): 作品数：36 被引量：137H指数：7; 相关作者：王国兵李成荣温鹏强崔冬徐明国更多>>; 相关机构：深圳市儿童医院东莞市人民医院遵义医学院更多>>; 发文基金：国家自然科学基金深圳市科技计划项目广东省医学科学技术研究基金更多>>; 相关领域：医药卫生更多>>

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白细胞介素35＋调节性B淋巴细胞在川崎病免疫发病机制中的作用被引量：3: 2015年; 目的探讨白细胞介素（IL）-35＋调节性B淋巴细胞（IL-35＋Breg）在川崎病（KD）免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿32例，同年龄体检健康儿童28例为健康对照组。KD患儿分别于治疗前、治疗后取血备检。采用流式细胞术检测外周血IL-35＋Breg、调节性T淋巴细胞（Treg）比例及程序性死亡因子配体1（PD—LI）、CD16q、程序性死亡因子1（PD-1）、CD43、IL-12p35、EB病毒诱导基因3（IL-27EBl3）、IL-12受体B2（IL-12Rβ2）、IL-27受体α（IL-27Rα）、磷酸化信号转导和转录活化因子1（pSTATI）、磷酸化信号转导和转录活化因子3（pSTAT3）蛋白表达水平；实时荧光定量PCR检测CD19-细胞Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）、磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）、vav1鸟嘌呤核苷酸交换因子（Vav）mRNA表达；酶联免疫吸附法检测血浆中IL-35、肿瘤坏死因子α（TNF—α）、IL-12水平。结果1．急性期KD患儿外周血IL-35＋Breg细胞比例较健康对照组显著降低[（5．79±2．60）％比（12．65±5．34）％；F=19．23，P〈0．05]，其胞内IL-12p35、IL-27EBI3、IL-10表达水平明显低于健康对照组（F=9．70、14．30、7．08，P均〈0．05），经静脉注射丙种球蛋白（IVIG）治疗后显著上调[IL-35＋Breg：（10．52±4．95）％；P〈0．05]。2．急性期KD患儿Treg比例及其胞内IL-12p35、IL-27EBl3表达水平明显低于健康对照组[Treg：（4．12±1．51）％比（8．06±3．32）％；F=19．70、17．69、38．22，P均〈0．05]，其中Treg与IL-35＋Breg细胞比例呈正相关（r：0．69，P〈0．05），血浆IL-35水平及CD19＋B淋巴细胞IL-12Rβ2、IL-27Rα、pSTAT1、pSTAT3表达水平均显著降低（F=8．09、7．54、7．69、5．89、12．59，P均〈0．05），经IVIG治疗后明显增高[Treg：（7．39±2．85）％；P均〈0．05]。3．急性期KD患儿CD14＋细胞过表达PD—L1、CD169（F=24．94、16．53，P均〈0; 赵俊山王勤温鹏强徐明国齐中香李成荣王国兵; 关键词：川崎病调节性T淋巴细胞免疫调节

静脉注射丙种球蛋白治疗对急性期川崎病IgGFc受体和TLR4表达的影响被引量：8: 2013年; 目的探讨静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗对川崎病（Kawasaki disease，KD）Toll样受体4（Toll-like receptor4，TLR4）表达的影响。方法急性KD患儿25例，正常同龄对照儿童15例。流式细胞术检测单核细胞（monocyte cells，MC）1]LR4表达水平；双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆TNF-α 浓度；反转录．聚合酶链反应（RT．PCR）及荧光定量PCR检测MC聊RIIb、TLR4信号转导途径分子（MyD88、TRAF-6、TAKl）和细胞因子（IL-1B、IL-6、TNF-α）mRNA表达。结果急性期KD患儿MCTLR4及其转导分子表达明显高于同龄对照组（P〈0．05），IVIG治疗后较治疗前明显降低（P〈0．05）；急性期KD患儿MCFeaRⅡb明显低于同龄对照组（P〈0．05），IVIG治疗后明显升高（P〈0．05）；急性期KD患儿IL-1B、IL-6、TNF．仪表达及血浆TNF-α 浓度显著增高（P〈O．05），IVIG治疗后下降（P〈0．05）；急性期KD患儿MCFcyRⅡb表达与TLR4表达及炎症细胞因子呈相关性（P〈0．05）。结论IVIG可能上调Fcγ／R11b表达，下调TLR4表达，从而抑制炎症反应。; 田秀丽李成荣李秋王国兵杨军; 关键词：川崎病 TOLL样受体4

传染性单核细胞增多症患儿NKG2D表达变化初探被引量：2: 2013年; 目的观察传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）患儿自然杀伤（NK）细胞和CD8＋T细胞NKG2D表达，探讨导致Epstein—Barr病毒（EBV）感染免疫功能紊乱的可能机制。方法传染性单核细胞增多症患儿29例，同龄健康对照组25例。流式细胞术检测外周血NK细胞、CD8＋T细胞表面激活性受体NKG2D及抑制性受体NKG2A表达，CDl4’单核细胞（MC）表面NKG2D配体MHCI相关分子A（MICA）与人巨细胞病毒蛋白ULl6的结合蛋白1（ULBP-1）表达；酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆游离MICA（sMICA）、IL-7、IL-12、IL-15、IFN-1及TGF-p等细胞因子浓度。结果（1）IM组患儿NK细胞及CD8＋T细胞表面NKG2D表达明显低于对照组（P〈0．05），其中3例拟诊EBV-相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）患儿表达下调最为显著；（2）IM组患儿CDl4＋MCMICA与ULBP-1表达与对照组相比差异无统计学意义（P〉O．05）；（3）IM患儿细胞因子IL-15与TGF—B较对照组降低，IL-7、IL．12、IFN-1及sMICA较对照组升高；（4）IM患儿NK细胞NKG2A表达明显高于对照组（P〈O．05），CD8’T细胞NKG2A表达与对照组相比无明显差异（P〉O．05）。结论EBV感染患儿NK细胞、CD8＋T细胞NKG2D表达过度下调可能是导致免疫功能紊乱的原因之一，IL-15及IL-12等细胞因子调控失衡，sMICA血浓度增高等多种因素可能与其NKG2D表达下调有关。; 葛昕李成荣王国兵杨军; 关键词：EB病毒传染性单核细胞增多症 NKG2D

急性期川崎病IL-17基因组蛋白甲基化修饰改变及意义被引量：5: 2016年; 目的：探讨急性期川崎病（ KD） IL-17基因组蛋白甲基化水平及其在KD免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿42例,正常同年龄对照组28例,KD患儿分别于静脉用丙种球蛋白（ IVIG）治疗前、后直接取血备检。采用免疫共沉淀-荧光定量PCR检测外周血CD4细胞IL-17基因H3K4me3、H3K27me3修饰水平；流式细胞术检测外周血CD4＋IL-17＋细胞（Th17）比例及IL-17、pSTAT3蛋白表达水平；实时荧光定量PCR检测CD4＋ T细胞IL-17、IL-6Rα、gp130、IL-23R、IL-23Rβ1、ETV5、SOCS1、SOCS3、TLR4、MyD88/TRIF、TNFR1、RIP1 mRNA 及 miR155表达；ELISA 检测血浆中IL-6、IL-23、TNF-α浓度。结果（1）急性期KD患儿Th17细胞比例、IL-17蛋白表达及H3K4me3水平显著增高,H3K27me3水平明显降低[H3K4me3：（3.79±1.45）% vs （1.93±0.31）%； H3K27me3：（54.51±13.60）% vs （73.96±22.32）%； P〈0.05],且H3K4me3/H3K27me3比值与IL-17 mRNA水平呈正相关关系（r=0.69, P〈0.05）,其中KD合并冠状动脉损伤组（KD-CAL＋）Th17细胞比例、IL-17表达及H3K4me3水平均高于无冠状动脉损伤组（KD-CAL-）,H3K27me3水平则低于后者[H3K4me3：（5.11±1.68）% vs （2.98±0.99）%；H3K27me3：（45.02±14.83）% vs （60.35±12.51）%；P〈0.05],经IVIG治疗后均明显恢复[H3K4me3：（2.44±0.77）% vs （3.79±1.45）%； H3K27me3：（66.52±15.73）% vs （54.51±13.60）%；P〈0.05]。（2）急性期KD患儿CD4＋ T细胞pSTAT3、ETV5、miR155表达均显著上调（P〈0.05）,pSTAT3负性调节因子SOCS1、SOCS3表达明显降低（P〈0.05）,其中KD-CAL＋组前三项表达均高于KD-CAL-组（P〈0.05）,而后两项表达则明显低于后者（P〈0.05）,经IVIG治疗后均有不同程度恢复（P〈0.05）。（3）急性期KD患儿血浆IL-6、IL-23、TNF-α浓度及CD4＋ T细胞TLR4/MyD88/TRIF、IL-6Rα/gp130、IL-23R/IL-23Rβ1、TNFR1/RIP1表达均显著上调（P〈0.05）,其中KD-CAL＋组前述多项均高于KD-CAL-组（P〈0.05）,�; 梅洁花王勤温鹏强徐明国唐根崔冬刘琮李成荣王国兵; 关键词：川崎病 TH17 IL-17 组蛋白甲基化免疫

IFN-α/STAT1/STAT3信号在急性期川崎病PB/Breg细胞分化失衡机制中的作用及意义被引量：2: 2021年; 目的探讨急性期川崎病(KD)患儿α-干扰素(IFN-α)/信号传导及转录活化因子1(STAT1)/信号传导及转录活化因子3(STAT3)信号改变及其在浆母细胞(PB)/调节性B细胞(Breg)分化失衡机制中的作用。方法选取2019年3月至2020年10月深圳市儿童医院接收诊治的38例KD患儿为研究对象,分别于静脉输注丙种球蛋白(IVIG)前(KD组)、后(KD^(IVIG)组)直接取血备检,并根据心脏超声结果将KD组患儿分为合并冠状动脉损伤组(CAL亚组)和无冠状动脉损伤组(NCAL亚组),28例同年龄健康儿童作为对照组(Ctrl组)。采用流式细胞术检测外周血CD19^(+)CD24-CD38^(hi)PB、CD19^(+)CD24^(+)CD38^(hi)Breg细胞比例及CD19^(+)B细胞白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素10(IL-10)、细胞分化抗原40(CD40)、磷酸化的STAT1(pSTAT1)、磷酸化的STAT3(pSTAT3)表达水平;实时荧光定量PCR检测CD19^(+)B细胞B淋巴细胞诱导成熟蛋白1(Blimp-1)、干扰素调节因子4(IRF-4)、α/β-干扰素受体亚基1(IFNAR1)、α/β-干扰素受体亚基2(IFNAR2)、肿瘤坏死因子受体相关因子3(TRAF3)、细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)、细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)mRNA表达;ELISA检测外周血浆IFN-α浓度。采用Pearson相关性分析SOCS1与pSTAT1、SOCS3与pSTAT3表达水平之间的相关性。结果(1)与Ctrl组相比,KD组外周血PB细胞比例及转录因子Blimp-1、IRF4表达水平显著增高,Breg细胞比例及IL-10表达水平明显降低,其中CAL亚组前三项指标高于NCAL亚组、后二项指标低于NCAL亚组,差异均有统计学意义(P<0.05)。经IVIG治疗后,KD^(IVIG)组PB细胞比例及Blimp-1、IRF4表达水平低于KD组,Breg细胞比例及IL-10表达水平高于KD组,差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)KD组血浆IFN-α浓度、CD19^(+)B细胞表面受体CD40、IFNAR1、IFNAR2及下游信号相关分子TRAF3、pSTAT1、IL-6、TNF-α表达水平明显高于Ctrl组,pSTAT3表达水平低于Ctrl组,其中CAL亚组前�; 俞灵盈王国兵王国兵温鹏强齐中香齐中香徐明国刘琮; 关键词：川崎病调节性B细胞 Α-干扰素细胞因子信号转导抑制因子

急性期川崎病叉头框蛋白基因组蛋白乙酰化改变的意义被引量：2: 2018年; 目的探讨急性期川崎病（KD）患儿叉头框蛋白P3（Foxp3）基因组蛋白乙酰化改变及其在KD免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿42例，健康同年龄对照组32例，KD患儿分别于静脉输注丙种球蛋白（IVIG）治疗前、后取血备检。采用染色质免疫共沉淀－荧光定量PCR检测外周血CD4＋ T淋巴细胞Foxp3基因组蛋白H4乙酰化及Krueppel样因子10（KLF10）、p300/CBP相关因子（PCAF）结合水平；流式细胞术检测外周血CD4＋CD25high Foxp3＋细胞（Treg）比例及KLF10、PCAF、磷酸化Smad家族成员2/3（pSmad2/3）、痒同源物E3泛素蛋白连接酶（Itch）蛋白表达水平；实时荧光定量PCR检测Treg细胞Foxp3、转移生长因子β（TGF－β）、Ⅱ型转移生长因子β受体（TGF－βRⅡ）、Ⅰ型转移生长因子β受体（TGF－βR Ⅰ）、酪氨酸激酶2（Tyk2）、蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）、细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA4） mRNA表达；酶联免疫吸附实验（ELISA）检测外周血浆TGF－β、白细胞介素－6（IL－6）水平。结果1．与对照组比较，急性期KD患儿Treg细胞比例、转录因子Foxp3和抑制功能相关分子TGF－β表达及Foxp3基因启动子组蛋白乙酰化水平均显著降低（P〈0.05），其中KD合并冠状动脉损伤组（KD－CAL＋）前述5项指标均低于无冠状动脉损伤组（KD－CAL－），差异均有统计学意义（均P〈0.05），经IVIG治疗后明显恢复（P〈0.05）。2.与对照组比较，急性期KD患儿外周血Treg细胞KLF10、PCAF表达及其与Foxp3的结合水平显著下调（P〈0.05）、其中KLF10、PCAF表达与Foxp3基因组蛋白乙酰化水平呈正相关（r＝0.47、0.59，均P〈0.05），经IVIG治疗后均有不同程度恢复（P〈0.05）。KD－CAL＋组KLF10、PCAF表达及其与Foxp3的结合水平均明显低于KD－CAL－组（P〈0.05）。3.急性期KD患儿血浆TGF－β水平及Treg细胞TGF－βRⅠ/Ⅱ、pSmad2/3、Itch、CTLA4、SHP2表达显著�; 漆腾飞王勤王国兵温鹏强徐明国刘琮陈运生李成荣; 关键词：川崎病 FOXP3 组蛋白乙酰化

急性期川崎病患儿粒细胞样髓源抑制细胞改变及意义初探被引量：1: 2022年; 目的探讨急性期川崎病(Kawasaki disease,KD)患儿粒细胞样髓源抑制细胞(granulocyte-like myeloid-derived suppressor cells,G-MDSC)改变及其在KD免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿42例,分别于静脉输注丙种球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG)治疗前、后直接取血备检,正常同龄儿童32例为对照组。流式细胞术检测外周血HLA-DR-CD11b+CD33+CD14-CD15+G-MDSC比例、活性氧(reactive oxygen species,ROS)浓度以及精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)、细胞程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4,CTLA4)、糖蛋白130(glycoprotein 130,gp130)、磷酸化信号转导和转录激活因子3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3,pSTAT3)的蛋白质表达水平;实时荧光定量PCR检测诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、干扰素调节因子8(interferon regulatory factor 8,IRF-8)、IL-6受体α(IL-6 receptorαsubunit,IL-6Rα)、粒细胞集落刺激因子受体(granulocyte colony-stimulating factor receptor,G-CSFR)、CCAAT/增强子强合蛋白β(CCAAT/enhancer binding proteinβ,C/EBPβ)、细胞因子信号抑制物1(suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)、SOCS3 mRNA表达;染色质免疫共沉淀法检测SOCS1、SOCS3基因启动子组蛋白H3乙酰化水平;ELISA检测血浆IL-6、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)及培养上清中IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、一氧化氮(nitric oxide,NO)浓度。结果(1)与对照组比较,急性期KD患儿外周血G-MDSC比例、胞内ROS浓度以及Arg-1、PD-L1、CTLA4表达水平明显增高(P<0.05),LPS刺激的G-MDSC培养上清中IL-10、TGF-β浓度亦高于对照组(P<0.05),但合并冠状动脉损伤组(CAL)患儿前述7项指标均低于未合并冠状动脉损伤组(NCAL),差异有统计学意义(P<0.05),经IVIG治疗呈不同程度恢复(P<0.05);各组间iNOS�; 温鹏强王国兵梅洁花齐中香杨莉徐明国刘琮李成荣; 关键词：川崎病 SOCS 组蛋白乙酰化

急性期过敏性紫癜患儿血清细胞因子及单核细胞Fcγ受体表达变化初探被引量：5: 2012年; 目的观察急性期过敏性紫癜（HSP）患儿单核细胞（MC）Fcγ受体（FcγR）表达变化，进一步探讨HSP免疫发病机制。方法急性期HSP患儿30例，同年龄健康对照儿童15例。流式细胞术检测MC表面活化型受体FcγRⅢ和FcγRⅢ表达水平；实时荧光定量PCR（real-time PCR）检测活化型FcγRⅡa、抑制型FcγRⅡb、细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-α）、趋化因子（IP-10、RANTES、iNOS）和BLyS／AprilmRNA表达；试验酶联免疫吸附（ELISA）检测血浆IL-4、IL-10和TNF-α,蛋白浓度。结果（1）急性期HSP患儿MCFcγRⅠ和FcγRⅢ表达明显高于对照组（P〈0．05）；FcγRⅡamRNA表达较对照组明显增高（P〈0．05），而FcγRⅡbmRNA表达较对照组显著降低（P〈0．05）；（2）急性期HSP患儿MC细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-α）、趋化因子（IP-10、RANTES、iNOS）及BLyS／April表达均明显高于正常对照组（P〈0．05），相关性分析发现细胞因子和趋化因子与FcγRⅡa／FcγRⅡb均呈正相关；（3）急性期HSP患儿血浆炎症细胞因子IL-4、IL-10和TNF-α浓度显著增高（P〈0．05），其中TNF-α浓度与MCFcγRⅡbmRNA表达呈负相关（r=-0．73，P〈0．05）。结论急性期HSP出现细胞因子表达异常和单核细胞活化型／抑制型Fcγ表达失衡。; 田秀丽李成荣李秋王国兵杨军; 关键词：FCΓ受体过敏性紫癜单核细胞

伴紫癜、抽搐和甲硫氨酸血症的citrin缺陷病患儿临床表型与基因突变分析被引量：5: 2013年; 目的分析1例伴紫癜、抽搐和甲硫氨酸血症为主要表现的citrin缺陷病患儿的临床特征，并探讨其SLC25A13基因突变类型。方法对患儿进行体格与一般实验室项目检查；应用串联质谱分析血氨基酸和肉碱浓度，气相色谱质谱法检测尿有机酸及半乳糖含量；应用高分辨率熔解曲线分析技术筛查SLC25A13基因18个外显子突变情况。结果患儿面部针尖样出血点和血小板计数减少（血小板计数：正常参考值为支持免疫性血小板减少性紫癜的诊断。常规实验室检查结果显示患儿凝血功能、心肌酶、肝功能、肝酶异常。串联质谱与气相色谱质谱结果提示患儿有甲硫氨酸血症（甲硫氨酸水平：正常参考值为但不表现有半乳糖血症、瓜氨酸血症和酪氨酸血症。SLC25A13基因突变分析发现患儿携带有IVSl6ins3kb突变，并且检测到第6外显子高分辨率熔解曲线异常，DNA测序证实患儿的SLC25A13基因第6外显子发生C．495delA突变，该突变在i00名正常对照中未检测到，为未报道过的新致病突变。家系突变分析显示患儿携带的c．495delA突变来源于父亲，IVS16ins3kb突变来源于母亲。结论citrin缺陷病具有临床异质性、生化代谢改变多样等特点。患儿临床症状的迁延不愈甚至有加重表现可能与C．495delA突变有关。; 温鹏强王国兵陈占玲刘晓红崔冬赏月李成荣; 关键词：抽搐 CITRIN缺陷病 SLC25A13基因高分辨率熔解曲线

原发性肉碱缺乏症患者临床特点和SLC22A5基因突变分析被引量：5: 2017年; 目的探讨12例原发性肉碱缺乏症患者临床表现与生化代谢特点，并分析其SLC22A5基因突变类型。方法对12例患者病历资料进行回顾性分析；SLC22A5基因突变分析则采用PCR扩增产物直接测序法和多重连接探针扩增技术。结果在12例患者中，3例有明显感染因素，6例患者临床表现有抽搐，5例患者表现有肝脏肿大，8例患者表现有高氨血症，9例表现有不同程度的心肌损害。12例患者通过DNA直接测序法检测出双等位基因致病突变，其基因突变类型有9种，包括：IVS2＋1G〉T、c.3G〉T（p.Met1Ile）、c.760C〉T（p.Arg254X）、c.1400C〉G（p.Ser467Cys）、c.844dupc（p.Arg282fs）、c.338G〉A（p.Cys113Tyr）、c.51C〉G（p.Phe17Leu）、c.659A〉T（p.Glu220Val）和c.1365dupC（p.Thr456fs）。在检测到的9种基因突变类型中，c.659A〉T（p.Glu220Val）和c.1365dupC（p.Thr456fs）为新发突变。1名病例为成年女性原发性肉碱缺乏症患者，其刚出生的新生儿筛查结果呈阳性。在检测到的基因突变类型中，c.760C〉T（p.Arg254X）和c.1400C〉G（p.Ser467Cys）等位基因频率最高，分别为37.5%（9/24）和29.2%（7/24）。12例原发性肉碱缺乏症患者多重连接探针扩增技术检测结果未见异常。结论原发性肉碱缺乏症患者临床表现复杂多样。SLC22A5基因突变类型以点突变为主，其中c.1400C〉G（p.Ser467Cys）等位基因频率较高，也可能为中国原发性肉碱缺乏症患者热点突变类型。; 温鹏强陈占玲王国兵苏喆万力生崔冬唐根刘晓红陈淑丽; 关键词：酰基肉碱多重连接探针扩增技术

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